Лимфомы — группа злокачественных новообразований, возникающих из клеток лимфатической системы, преимущественно из В- или Т-лимфоцитов. Эти заболевания характеризуются гетерогенностью клинического течения, морфологических форм и молекулярных механизмов патогенеза. В отличие от солидных опухолей, лимфомы распространяются по лимфатическим узлам, костному мозгу, селезёнке и другим органам, что обусловливает системный характер терапии. Современные протоколы лечения базируются на комбинации цитотоксических, иммуномодулирующих и таргетных методов, адаптированных под конкретный подтип лимфомы, стадию процесса, возраст пациента и сопутствующую патологию.

Диагностика начинается с биопсии поражённого лимфатического узла, которая позволяет не только подтвердить наличие злокачественного процесса, но и определить его гистологическую форму. Дальнейшее обследование включает позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ/КТ), магнитно-резонансную визуализацию, исследование костного мозга и молекулярно-генетический анализ. Эти данные необходимы для стадирования заболевания по системе Ann Arbor и выбора оптимальной терапевтической тактики. Лечение осуществляется в специализированных онкологических центрах, где обеспечивается мультидисциплинарный подход — участие гематологов, радиологов, патоморфологов и поддерживающей терапии.

Эффективность терапии лимфом значительно возросла за последние два десятилетия благодаря внедрению моноклональных антител, ингибиторов сигнальных путей и методов клеточной терапии. Многие формы, ранее считавшиеся неизлечимыми, сегодня поддаются полной ремиссии, а продолжительность жизни пациентов увеличивается в разы. Однако успех зависит не только от применяемых технологий, но и от своевременной диагностики, точности подбора режима и соблюдения протоколов. Отсутствие типичной симптоматики на ранних стадиях — слабость, потливость, увеличение лимфоузлов — часто приводит к позднему обращению, что снижает шансы на благоприятный исход.

Классификация и патогенетические особенности лимфопролиферативных заболеваний

Лимфомы делятся на две основные категории: лимфома Ходжкина (ЛХ) и неходжкинские лимфомы (НХЛ), каждая из которых включает десятки подтипов. Лимфома Ходжкина характеризуется наличием крупных атипичных клеток Рида-Штернберга в лимфатических узлах и типичным центробежным распространением по смежным группам узлов. Она чаще встречается у молодых людей и имеет высокий процент излечимости — до 80—90 % при ранних стадиях. Патогенез тесно связан с вирусом Эпштейна-Барр, который обнаруживается в опухолевых клетках у значительной части пациентов.

Неходжкинские лимфомы представляют собой более разнородную группу, включающую агрессивные и индолентные формы. К индолентным относятся фолликулярная лимфома, лимфоцитарный лейкоз/мелкоклеточная лимфома, которые медленно прогрессируют, но редко поддаются полному излечению. Агрессивные формы — диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL), Burkitt-лимфома — растут быстро, но при своевременном лечении часто достигается полная ремиссия. Молекулярные исследования выявили ключевые мутации, такие как транслокация гена BCL2 при фолликулярной лимфоме или MYC при Burkitt-лимфоме, что позволяет использовать таргетные препараты.

Разделение на В- и Т-клеточные лимфомы определяет не только патогенез, но и выбор терапии. В-клеточные формы чаще реагируют на Rituximab — моноклональное антитело, направленное против CD20-антигена. Т-клеточные лимфомы, такие как периферическая Т-клеточная лимфома или анапластическая крупноклеточная лимфома (ALCL), имеют более неблагоприятный прогноз и требуют интенсивных режимов. Диагностика основывается на иммуногистохимии, проточной цитометрии и генетическом профилировании, что позволяет дифференцировать лимфому от других лимфопролиферативных состояний и вторичных поражений.

Химиотерапевтические режимы и их модификации

Химиотерапия остаётся основой лечения большинства лимфом, особенно агрессивных форм. Для лимфомы Ходжкина стандартным считается режим ABVD — Adriamycin (доxorubicin), Bleomycin, Vinblastine, Dacarbazine. Он сочетает цитотоксическое действие с относительно низким уровнем кардиотоксичности и лёгочной недостаточности по сравнению с более старыми схемами, такими как MOPP. Продолжительность терапии составляет 4—6 циклов, в зависимости от стадии и ответа на лечение. При рецидивах применяются интенсивные режимы, например BEACOPP, с последующей аутологичной трансплантацией стволовых клеток.

При диффузной крупноклеточной лимфоме (DLBCL) стандартом является комбинация R-CHOP — Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine, Prednisone. Добавление Rituximab к классической схеме CHOP повысило долю полных ремиссий и общую выживаемость на 15—20 %. Лечение проводится в 6—8 циклов с интервалом 21 день. Для пациентов с высоким риском рецидива — при наличии экстранодальных поражений, высокого индекса пролиферации Ki-67 — могут использоваться усиленные режимы, такие как DA-EPOCH-R.

Индолентные лимфомы, такие как фолликулярная, часто не требуют немедленной терапии на ранних стадиях. Тактика «ожидание и наблюдение» (watch and wait) оправдана при отсутствии симптомов, так как раннее вмешательство не влияет на общую выживаемость. При прогрессировании применяются режимы на основе Bendamustine в комбинации с Rituximab (BR), которые демонстрируют высокую эффективность и переносимость. Альтернативой являются CHOP-R, CVP (Cyclophosphamide, Vincristine, Prednisone) или монотерапия Rituximab у пожилых пациентов с сопутствующей патологией.

Таргетная терапия и ингибиторы сигнальных каскадов

Развитие молекулярной онкологии привело к появлению препаратов, направленных на специфические мишени в опухолевых клетках. Ингибиторы Bruton’s tyrosine kinase (BTK) — Ibrutinib, Acalabrutinib — используются при хроническом лимфолейкозе, мантийноклеточной лимфоме и других В-клеточных неходжкинских формах. Они блокируют сигнальный путь B-клеточного рецептора, что приводит к остановке пролиферации и индукции апоптоза. Препараты принимаются перорально, что обеспечивает высокую приверженность, но требуют длительного приёма и мониторинга побочных эффектов — кровотечений, аритмий, инфекций.

Ингибиторы BCL-2 — Venetoclax — эффективны при лимфомах с транслокацией 14;18, приводящей к избыточной экспрессии антиапоптотического белка BCL-2. Venetoclax вызывает селективную гибель опухолевых клеток, особенно в комбинации с Rituximab. При применении требуется тщательная дозовая эскалация из-за риска синдрома лизиса опухоли, особенно на начальных этапах. Другие таргетные агенты — Lenalidomide, иммуномодулирующий препарат, улучшающий активность Т-клеток и NK-клеток, — используется при рефрактерных формах фолликулярной лимфомы и множественной миеломе.

Для Т-клеточных лимфом разработаны ингибиторы гистондеацетилаз (HDAC) — Romidepsin, Belinostat — которые изменяют экспрессию генов, вовлечённых в пролиферацию и дифференцировку. Они применяются при рецидивирующей периферической Т-клеточной лимфоме. Антитело Brentuximab vedotin, направленное против CD30, используется при анапластической крупноклеточной лимфоме и рецидивной лимфоме Ходжкина. Оно представляет собой конъюгат антитела с цитотоксическим агентом, который высвобождается непосредственно в опухолевой клетке, минимизируя системное токсическое действие.

Иммунотерапия и клеточные технологии

Одним из прорывов в лечении лимфом стала CAR-T-клеточная терапия — генетическая модификация Т-лимфоцитов пациента для распознавания опухолевых антигенов. Препараты, такие как Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) и Tisagenlecleucel (Kymriah), одобрены для лечения рефрактерных или рецидивных форм DLBCL, первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы и мантийноклеточной лимфомы. Процедура включает сбор Т-клеток, их модификацию в лаборатории, культивирование и повторное введение пациенту после лимфодеплетирующей химиотерапии.

CAR-T-клетки экспрессируют химерный антигенный рецептор, направленный против CD19 — поверхностного маркера В-клеток. После инфузии они активируются, пролиферируют и уничтожают опухолевые клетки. До 40—50 % пациентов достигают полной и устойчивой ремиссии. Однако терапия сопряжена с серьёзными рисками — цитокиновым штормом (CRS), нейротоксичностью, длительной цитопенией. Требуется госпитализация в специализированные центры с возможностью интенсивной терапии и применения Tocilizumab — антитела против IL-6 — для контроля воспалительной реакции.

Помимо CAR-T, разрабатываются биспецифические антитела, такие как Mosunetuzumab и Glofitamab, которые одновременно связывают CD20 на опухолевых клетках и CD3 на Т-лимфоцитах, направляя иммунную атаку на опухоль. Эти препараты вводятся внутривенно и показывают высокую активность при рефрактерных В-клеточных лимфомах. Их преимущество — отсутствие необходимости в индивидуальном производстве, в отличие от CAR-T, что делает терапию более доступной.

Поддерживающая терапия и долгосрочное наблюдение

Лечение лимфом сопряжено с риском инфекций, миелосупрессии, кардиотоксичности и вторичных злокачественных новообразований. Поддерживающая терапия включает профилактику инфекций — антимикотики, противовирусные препараты, иммуноглобулины при гипогаммаглобулинемии. Пациентам с высоким риском синдрома лизиса опухоли назначаются гидратация, аллопуринол или rasburicase. При развитии анемии, тромбоцитопении или нейтропении применяются эритропоэтины, тромбопоэтиновые агонисты и колониестимулирующие факторы.

После завершения основного лечения пациенты находятся под динамическим наблюдением: контрольные ПЭТ/КТ, анализы крови, осмотр гематолога. Частота обследований снижается со временем, но сохраняется на протяжении нескольких лет. При рецидиве проводится повторная биопсия для уточнения гистологии, так как возможна трансформация индолентной лимфомы в агрессивную форму. Вторичные профилактические меры включают вакцинацию (после завершения терапии), скрининг на вторичные опухоли и коррекцию образа жизни.

Современные стратегии терапии лимфом сочетают высокую эффективность с индивидуализацией подхода. Успех лечения зависит не только от выбора режима, но и от мультидисциплинарного сопровождения, точной диагностики и вовлечённости пациента в процесс. Постоянное развитие таргетных и иммунных технологий открывает новые возможности для достижения длительной ремиссии и улучшения качества жизни.